眼干燥症药物治疗的研究进展

综述。
眼干燥症药物治疗的研究进展荣晓花凌沛学2，王凤山卜，张天民l.山东大学药学院，山东济南25⑴12；2.山东省生物药物研究院，山东济南250014）目前眼干燥症的药物治疗主要是泪液替代治疗和针对病因的药物治疗，治疗眼干燥症的药物开发前景广阔，尤其是不含毒性防腐剂的人工泪液以及免疫调节和抑制炎症的药物将是今后眼干燥症治疗的主要方向。
泪液覆盖于角膜上，形成角膜前泪膜。正常的角膜前泪膜从外到内包括3层：油性层、水性层和黏液层，具有清洁、润滑、保湿、免疫保护等作用。正常的泪膜依赖于其质和量的正常及泪液分泌与消除之间的动态平衡。临床上将角膜前泪膜成分缺乏、分布异常等引起的眼球表面干燥称为眼干燥症（ophthalmoxeroBis，又称干眼症，dryeyedisease）。衰老、自身免疫性疾病如干燥综合征（SfgrerCssyndrome）、维生素A缺乏症、泪腺导管阻塞、慢性结膜炎、睑板腺疾病以及服用盐酸阿米替林、盐酸丙米嗪等药物都会引起眼干燥症。该症也可导致角膜表面磨损、炎症和溃疡等，并终影响视力。
84岁的人群中有146患有眼干燥症，而在我国，其发病率可能更高。眼干燥症患者常主诉眼部有异物感、干涩、畏光、烧灼感、易疲劳和视力模糊。
1995年美国国立眼科研宄所将眼干燥症分为泪液缺乏型和过度蒸发型，前者指泪液生成不足，后者指因睑板腺功能异常等导致的脂质缺乏，从而引起的泪液过度蒸发。根据不同的病因，可以采用不同的药物和治疗方法，本文将就目前眼干燥症药物治疗的现状和进展作一综述。
1人工泪液替代治疗目前治疗眼干燥症的主要方法是泪液替代疗法，即局部使用人工泪液来提高眼表湿度和润滑能力。所谓人工泪液，系指理化性质与泪膜相似的泪液替代品，包括水溶液、油溶液、凝胶或药膏等。然而由于人体分泌的泪液含有水、电解质、蛋白质、脂质等，成分复杂，使得人工泪液很难与天然泪液完全相同，也很难真正模拟泪膜的3层结构。理想的人工泪液应具有良好的耐受性、低表面张力、接近正常泪膜的电解质成分。由于患者只能间歇地使用人工泪液，因此其还应在角膜存留较长时间，以尽量模拟泪液的连续分泌状态。
同时还应不含毒性防腐剂。
11目前国内外市售人工泪液的主要成分1.11纤维素醚类纤维素醚类化合物如羟丙甲基纤维素、羟甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素等被广泛用于人工泪液。此类物质可以增加人工泪液的黏度，同时与角膜表面黏蛋白的亲水层黏附，使形成的泪膜易于与角膜吸附，因此具有较长的角膜存留时间。此外，纤维素醚类化合物与其他眼用产品具有较好的相容性。但此类物质仅对水性层缺乏型眼干燥症有效。羟丙甲基纤维素等还可以导致眼睑Merck公司生产的Lacrisert是以羟丙基纤维素为主要成分的固体缓释人工泪液，其活性成分的生物活性与其它纤维素醚类化合物类似，但使用时需涂抹至睑板下方的陷凹处。
此制剂的大优点在于减少了用药次数，患者每日只需用药1次即可达到治疗目的，但同时也存在使用方法复杂和易引起视力模糊的缺点。目前尚未见国内有生产此类制剂的报道。
112黏多糖类玻璃酸钠（SH）是目前人工泪液中使用为广泛的黏多糖，由于其带有大量负电荷的阴离子而具有较强的保水功能，可以使其黏附的物质表面保持润滑。同时SH还具有较强的黏弹性，可以在角膜表面存留较长时间。Aragona等和Shimmura等报道了2项分另IJ有86和104例眼干燥症患者参加的随机双盲临床研宄，结果均提示SH可以治疗与眼干燥症有关的眼角膜上皮损伤。Aragona等还对比了不同渗透压的SH滴眼液治疗眼干燥症的疗效，一组用低渗透压（150mmolL-1）的04SH滴眼液，另一组用等渗的04SH滴眼液。结果显示，低渗SH滴眼液较等渗SH滴眼液的治疗效果更显著。
1.13聚乙烯醇聚乙烯醇是合成多聚物，浓度在1.4时与天然泪液等渗，具有较好的保水特性，对水性层、油性层和黏液层缺乏引起的眼干燥症均有效，同时不会引起视力模糊。但聚乙烯醇黏度低，在角膜表面的存留时间较短。
114聚丙烯酸卡波姆是水溶性的高分子聚丙烯酸类物质，作为人工泪液的主要成分，它可促进角膜上皮的愈合，降低角膜通透性；但也可引起视力模糊，使患者出现不适感。Pouliquen报道，中度和重度眼干燥症患者连续使用卡波姆凝胶可以改善眼部不适、异物感、烧灼感等症状，但少数患者发生过敏反应。R.on等进行了有89例眼干燥症患者参加的随机双盲临床研宄，结果显示0.2卡波姆液态凝胶的有效性和安全性均强于14的聚乙烯醇。
115聚乙烯吡咯烷酮聚乙烯吡咯烷酮可以润滑眼球，主要用于治疗黏液缺乏引起的眼干燥症。它可对抗眼干燥症引起的角膜上皮细胞带状连接的损伤，恢复上皮细胞的屏障作用，抑制水和电解质的渗透。此外聚乙烯吡咯烷酮与聚乙烯醇联合使用时，其润湿能力显著增强。美国Ross公司开6的聚乙烯吡咯烷酮和05的聚乙烯醇为主要有效成分。
116对乙酰半胱氨酸对乙酰半胱氨酸是一些人工泪液的活性成分，但它与上述药物等作用机制不同。对乙酰半胱氨酸主要用于治疗伴随角膜结膜炎的严重眼干燥症。眼干燥症患者因为泪液缺少，经常会在眼睑折叠处形成黏液，部分细菌可以借助这些黏液而生长，而对乙酰半胱氨酸可以清除黏液，控制细菌的生长。
12处在研制阶段的人工泪液成分121壳聚糖壳聚糖是甲壳素脱乙酰基形成的多糖，具有较好的黏附特性和组织相容性。Felt等报道，相对分子质量为160 103的05壳聚糖人工泪液在体外试验中与2聚乙烯吡咯烷酮人工泪液具有相同的角膜存留时间，而其黏度为后者的1/5，同时壳聚糖具有抗大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的活性。壳聚糖人工泪液可以润滑眼部，缓解眼干燥症患者眼部充血、干涩等症状。
122海藻糖海藻糖是一种在脱水作用中起关键作用的双糖，能够提高细胞的抗干燥能力。Matsuo等发现海藻糖可以抑制因干燥导致的体外培养的人角膜上皮细胞死亡，而试验中的阳滴眼液和羟甲基纤维素人工泪液均未表现出抗干燥的特性，这提示海藻糖可能是一种有前途的治疗眼干燥症的药物。
123维生素A关于维生素A治疗眼干燥症的基础研宄工作虽然己进行多年，且部分上市的滴眼液己采用了维生素A作为有效成分，但维生素A?直没有进入市售人工泪液的主流。维生素A的过量使用又可能促进眼干燥症，为此，其使用一直存在争议。此外，维生素A的水溶性和稳定性方面的问题也妨碍了其在人工泪液方面的应用。近年来，国际上关于维生素A治疗眼干燥症的研宄报道较少，其前景不乐观。
124中药国内有使用传统中药治疗眼干燥症的报道。
中医认为该症系风热客留于肺，或湿热隐伏于脾，上犯于目，或肝肾阴虚，虚火上炎，津亏泪少，目失润泽所致。吴艺等报道以药性苦寒的菊花和黄连为主药，以梨汁和荸荠汁为辅药，配以蜂蜜和羟甲基纤维素增加黏度和角膜存留时间制成的中药人工泪液能够缓解眼干燥症状，Schirmer试验和虎红角膜染色试验均较环孢素组有所改善。Biswas等对中药制剂治疗眼部疾病做了评价，认为中药制剂在治疗眼干燥症方面有很大的发展空间。但目前局部治疗的研宄还缺乏深度和广度，应当结合中医理论和实践进一步深入。
13存在的题和解决对策目前许多市售的人工泪液都含有防腐剂，常用的防腐剂有苯扎溴铵、苯扎氯铵、西曲溴铵、乙醇等。虽然所用防腐剂的浓度很低，但其对眼表细胞的损伤仍不容忽视。有人研宄了一些防腐剂尤其是阳离子防腐剂苯扎氯铵等对眼表面细胞的毒性，证明它可以破坏角膜上皮细胞间的紧密连接，使角膜通透性增加；它还可以与角膜上皮细胞膜的脂质膜结合，使细胞膜对水和各种离子的通透性增加。有人分别用含0.005苯扎氯铵和不含防腐剂的聚乙烯吡咯烷酮人工泪液治疗眼干燥症，6周后发现不含防腐剂组患者角膜上皮细胞渗透性下降，而含防腐剂组患者角膜上皮细胞渗透性与对照组相比反而有所升高，表明苯扎氯铵抵消了聚乙烯吡咯烷酮对眼干燥症的治疗作用。所以，研宄对角膜上皮无损伤的防腐剂和不加防腐剂的人工泪液将成为新的发展方向。
目前国外市售人工泪液大多分为含有防腐剂和不含防腐剂两种配方。一般认为，长期使用人工泪液的眼干燥症患者用药超过每日4次时应尽量避免使用含有防腐剂的制剂。
但不含防腐剂的人工泪液一个小包装仅能使用一次，价格相对昂贵，同时每天需多次用药的患者适应性也较差。
4采用了一种与眼部接触后迅速转化为水和氧的防腐剂GenAqua*，减少了常规防腐剂对眼部的刺激，同时也提高了患者的适应性。此外有报道部分滴眼液采用特殊的包装瓶，瓶中装有一种含吸附剂的装置，可以在患者滴眼前吸附苯扎氯铵等防腐剂。以上两种对防腐剂问题的解决方法可以为国内的人工泪液研制提供一定的借鉴和思路。
2针对病因的治疗药物21免疫调节剂环孢素是一种治疗自身免疫疾病和预防器官移植排斥反应的免疫抑制剂。研宄表明，眼部使用环孢素可以抑制T细胞活化、降低淋巴细胞浸润、减轻眼表和泪腺的炎症反应。
美国Allergan公司多年前即开始环孢素局部给药治疗眼干燥症的开发工作。2000年，Stevenson等报道了环孢素的期随机临床研宄，结果受试者对005，0.1，02和0.4的环孢素眼用乳剂均具有较好的耐受性，眼干燥症状和体征均有明显改善。2002年底美国正式批准环孢素眼用乳剂治疗因炎症所致的慢性眼干燥症，其I期临床研宄结果证实，受试者连续6个月使用环孢素后，泪液分泌量明显增加。
22甾体抗炎药物Marsh等报道干燥综合征患者短期局部使用肾上腺皮质激素可以消除眼部炎症。但该类激素长期使用可能引起眼压升高、白内障，并增加上皮细胞继发感染的风险，因此仅适用于严重眼干燥症的短期治疗。
23性激素性激素的分泌可以调节泪腺和睑板腺的功能。目前基础研宄己证实睑板腺分布有雌激素受体，而泪腺、睑板腺、角膜和结膜上均分布有雄激素受体。此外雄激素还可能具有抑制眼部炎症的作用。Sullivan等、Krenzer等和McCu-ley等报道一项有22例绝经期妇女参加的随机、双盲临床研宄，结果显示受试者连续给予雌激素1周后，Schirmer试验和泪膜破裂时间均有所改善。但由于雌激素可能升高绝经期后妇女乳腺癌的发病率，所以采用雌激素治疗眼干燥症的前景仍有待进一步评估。
24抗病毒药物Khm.shudian通过对12例干燥综合征患者进行随机双盲临床研宄，结果显示，每日口服3次干扰秦A150单位，可有效缓解眼干症状，且耐受性好。近也有研宄报道抗逆转录病毒剂齐多夫定（又称叠氮胸苷）可有效治疗眼干燥症。
25刺激泪液产生的药物激角膜、结膜上皮分泌黏蛋白MUC1，其有望开发成用于黏蛋白缺乏型眼干燥症的制剂。此外，口服溴苄环己胺、局部使用能够升高cGMP或cAMP水平的药物在理论上都可以增加泪液分泌，用于治疗眼干燥症，但这些药物的疗效均有待于临床研宄加以证实。
进唾液分泌，用于治疗干燥综合征，其片剂己在国内外上市。
至于其促进泪液产生而在眼干燥症方面的应用尚待研宄，但具开发潜力。
26其他治疗药物Shigemitsu等研宄表明滴用黏蛋白溶液可治疗眼干燥症；Ogawa等临床实验证明自体同源血清滴眼液可安全有效地治疗重度眼干燥症。
近年来随着病理学研宄的深入，眼干燥症的药物治疗取得了一定的进展。总体来看，将对症治疗和对因治疗相结合，进行前瞻性的研宄，开发新的治疗药物，尤其是不含毒性防腐剂的人工泪液以及调节免疫和抑制炎症反应的药物将是今后眼干燥症治疗的主要方向。眼局部用药也应逐步实现从单纯湿润眼表向同时促进眼表干变康复的完全转化。