干燥综合征发病机制研究进展

干燥综合征发病机制研究进展郭张综地顾越英申问七海第1医科大，阳14仁济樽院风况科上海20000N提要千燥综合征是种以口眼干燥为特征，具有遗传倾向，主要累及外分泌腺的慢性自身免疫性疾病。其发病机制与病毒感染腺上皮细胞异常达1类分子等因素有关，其外分泌功能的减低还可能与似3受体抗体阻碍神经对腺体的支配有关。
干燥综合征851.，1887.，38是种常的慢性自身免疫性风湿病，临床上以口干眼干为特征。病理上主要现为外分泌腺有淋巴细胞局灶性浸润，伴有自身抗体抗风，人抗体抗886抗体的产生和高丙种球蛋血症。88如单独发生。即原发性干燥综合症。当它伴随其他自身免疫性风湿病而发生则为继发性干燥综合征。
从19世纪末干燥综合征早被描述以来，88的研宄历史己超过百年，虽然其发病机制至今尚未完全明了。但进入年代后。随着免疫7.分子生物学技水的发8发病机制的研究取得了定的进展，现综述如下相关性患者家族成员的该病发病率明显高于年龄。性别与之相匹配的对照组。研究明，白人中自身抗体阳性的原发性88与认88以0汜相关12.对先天性心脏传导1；滞识儿的83母亲的研，也发现，1！8.，3籼率增高，并与她们体内较高的抗88人抗38抗体相致3.其他人种中原发性88则与相应的认抗原相关。
如希腊人为认1呢。太人为以抓。日本人为53.以色列犹太人。希腊人美国白人以及美国黑人用序列特异性寡核苷酸探针所作的分析发现。
大，寸设发忭4患者都有1人051频率增，提1人10501在多数西方人种中都是个重要的88相关基因。但这没有在东方人种中得到证实。也即目前还没有发现个与所有人种都相关的以基因2.1998年，uggciibuhl 1JSS自身抗体类风湿因子抗化38抗体抗888抗体等的产生明显相关但无后续报道而且此后文献中5，与认相关性的深入研宄甚少，2病毒感染基于在动物和人体内都曾发现有针对病毒感染组织的自身免疫反应现象。病毒感染就被怀疑是触发这类自身免疫坫的爪要闪素之，相的坫毒包拈腺病和型肝炎病毒，由于巨细胞病毒0肘广泛侵犯包括腮腺在内的多种腺体组织，所以早先的研宄多认为，与相关，并有研宄称在患者的血清中发现了抗⑶抗体继后的研，发现1出坫，能是比0为重耍的掺病毒。感染早期就能在腮腺内复制。并且可在免疫功能健全的成年人，腺中长期潜伏。88患者的腮腺内存在8病毒相关的抗原柃1政也已被实，逆转录病毒也被认为会导致88的自身免疫异常。大约301.的44患者清中发现抗必糖蛋白的124抗休。
而这抗体在年龄匹配的正常对照者中的阳性率仅为1 4.转基因鼠研究明，含1人类丁细胞白血病病毒1咖基因的小鼠会出现类似于88的外分泌腺病。取自患者腮腺的标本中也发现上皮细胞达基因，且，的单抗仅附着于上皮细胞151.
近年来有几篇关于0型肝炎病毒与相关的流行病学报道。发现大约有15的88患者患有隐伏的0型肝炎伴型或1型混合性冷球蛋白血症。应用干扰素治疗这类抗核抗体阳性且有干燥现的慢性0型肝炎患者，往往会加重其血管炎及导致血小板减少，这很可能是由于干扰素激发了自身免疫反应。在美国所进行的干扰素治疗慢性型肝炎的临床试验己将此类病人列入禁忌对象161.
上述这些说明病毒感染可能与88的发病有关。短暂或长期的病毒感染可能通过触发自身免疫反应。损伤腺体组织。
3腺上皮细胞干燥综合征以外分泌腺有大量淋巴细胞浸润为特征，淋巴细胞是以前研宄的焦点。但近年来腺上皮细胞逐渐引起人们的重视。
正常腺2皮细胞不达1类分子。而打研究发现疫1碟踽2015.塍，志骑跑藏骑避页1破平，毙益另有研究发现88患者的唾液腺上皮细胞能达共刺激分子0080和分泌多种促炎细胞因子如儿6.虽然腺上皮细胞不是专职抗原递呈细胞，但当受到局部非特异性感染中所产生的正化7，等细胞因子的诱导，可以达认类分子，进而可能向淋巴细胞递呈自身抗原。而激活的淋巴细胞又大量分泌这些细胞因子诱导更多的腺上皮细胞及达比。类分子，加重和延续自身免疫应答，导致炎症迁延和腺体损伤，从某种角度上说，淋巴细胞的浸润可被看作是因腺上皮细胞持续达抗原引起的慢性炎症反应的种特殊现151.
此外。对88患者唾液腺各种原癌基因达的研宄显不的转录1各！。纽胞中都艰；古跃。但。1叩也提腺上皮细胞除了受周围环境非特异性的影响，可能还恃殊的活性151.
上述现象明腺上皮细胞在83中不只是免疫反应攻击5的发病过程。
4淋巴细胞和免疫病理损伤88外分泌腺的破坏与持续的淋巴细胞浸润密切相关。
免疫病理研宄显浸润的主要是1细胞7080.而病灶也有激活的；细胞20.；25.单核细胞。巨噬细胞服细胞总共只占5由于丁细胞占浸润细胞的大部分，所以它被认为是外分泌腺病损的重要环节。经研宄发现几乎所有浸润丁细胞的抗原受体唬┪，倚捅81.对1细胞进步作亚型分析显，6070为4+1细胞，且其中大部分都达记忆和或活化标记0，45技目前用，0及探针作原位杂交也己发现几2和12只都在88患者的下颌下腺中述激活后产物的同时，只有很少部分1细胞发生增殖提处于这样种半激活状态的丁细胞可能不易对调信号发生反应9.另项研宄发现浸润的了细胞高度达凋抑制基因8士28士1说明这些激活的丁细胞确实不易凋。此外。在鼠模型的研宄中，抗，6单抗可通过上调介导的免疫反应显著减轻腺体损伤，提共刺激分子0086及12介导的免疫反应在33外分泌腺损伤中具有定作用。
8细胞虽然只占浸润细胞的少数。但它在88的发病中也十分重要。对用基因敲除技术去除了1和功能性8细胞的肌鼠的研宄显，这种没有体液免疫的88鼠模型虽有组织病理损伤。但腺体功能没有完全丧失。提体液免疫与88的致病有密切关系12.对取自88患者腮腺8细胞的0可变区序列分析明，8细胞可能在腺体局部被诱导分化13.继而产生大量免疫球蛋白和特异性抗体，如酷胆碱受体抗体14.而6细胞的不断扩，终又会发展为！细胞淋础。
1细胞和8细胞分别介导细胞免疫和体液免疫，它们5细胞因子与粘附分子在过去几年中。88患者腮腺内的细胞因子倍受关注。
用寡核苷酸探针与原位杂交的技术检测到88患者下颂下腺中含有促炎细胞因子儿6而且这些细胞因子的1在浸润淋巴细胞和上皮细胞中都有达。14早期就出现于损伤部位。提它可能在免的炎症启动中发挥作用。
抓，在整个88患者的腮腺组织内都有丰富达。17的叫在1啦浸；1的脂腺1勺丁；1.抗炎及免疫仰起高的达51.
粘附分子6他1在细胞与细胞的相互作用中扮演着重要角色，它们在细胞膜上达。控制着细胞的归巢，参与并促进慢性炎症反应。在88患者的血清内发现也施1 8撕1的水平升高61.在炎症损伤部位发现浸润的单个核细胞达多种细胞粘附分子。feICAMlVCAMl人1等。腺上皮细胞也有中度的10他达，提粘附分子特别是扣，1也参与着88的致病过程151.
63受体抗体与33外分泌腺功能的减低组织病理学上观察到个现象即大约只有50的腺泡和管壁细胞被破坏，还有相当部分腺体从组织学上看并没有异常现。而且即使是干燥症状十分明显的病人，其腮腺活检也极少发现腺体遭到完全破坏。显然，可能还有其他因素促使腺体外分泌功能的丧失6，从神经生理学的角度，泪液和唾液的分泌可以视作通过个反射弧来调节，它包括眼球和口腔粘膜感受器传入神经中枢神经传出神经和腺体本身1反射弧中任环节发生改变都会影响到外分泌腺的功能。研究发现。
外分泌功能的下降并不在于缺乏神经的支配18.腺细胞的受体对神经递质或受体激动剂的反应也无异常对这种腺体破坏程度与临床干燥症状不平行的现象，目前流行对腺体的支配受损件1标记的1受体发生免4沉淀5成。提祸鼠体内，1受分能够结合并激活鼠的，受体，且这部分是抗肘3抗休激受体的效应之是启动信号传导的难酸肌醇途径1以后又进步发现抗休与13受沐长期结六后可能通过州的释放致使腺体功能受损此1如。，1等12用没有体液免疫功能的汛，1史鼠研使崔广1鼠由激动剂胗受体和受体激动剂合剂刺激而分泌的唾液流量减少，但来自健康对照者或未发病，1鼠的没有这种抑制腺体分泌的作用，而且在另与无关的鼠品系中。来自患者血清的讲同样显了这种抑制腺体分泌的作用。进步将患者血清的；部分先用鼠腮腺细胞吸附后再注给夏似妒鼠。则不再具有这种抑制腺体分泌的作用，说明显然有抗体参与了88外分泌功能的损伤。
宄抗吣抗体的生理效应发现38患者的讲能抑制。lKll对鼠膀胱平滑肌的收缩作用。而健康对照者的；没有这种抑制作用，从而证明38患者的1私能抑制吣激动齐对叫受体的兴奋。
1右能和合成的人吣受体膜外的某肽段反应。并能激活与肘3受体相联的氧化氮合成酶。
这样，很可能在肘3受体抗体作用下，原已遭自身免疫破坏的外分泌腺对正常的神经刺激也失去反应。进步丧失了分泌功能。
7结语起病时症状的隐匿给探宄其致病机制带来了困难。
近几年的研宄明存在遗传易感性。在此基础上，局部作特异性感染，特别是病毒感染会诱发细胞因子7丁，的达。从而诱导上皮细胞异常达认类分子，引发系列自身免疫反应。可能由于患者免疫调节机制的紊乱，炎症迁延为慢性并损伤外分泌腺，而抑3受体抗体的存在又通过削弱腺体对神经刺激的反应。进步加重了症状，由此看来。如何抑制免疫反应的启动和延续是88预防和治疗的关键。
1习