患有高危血癌 T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 的儿童非常需要更有效的治疗方法。圣裘德儿童研究医院的科学家利用称为蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 的最新化学技术为这些患者开发了一种药物。该研究结果今天发表在《科学转化医学》上。
先前由圣裘德药学和药物科学与肿瘤学系的共同通讯作者Jun J. Yang博士领导的研究表明，蛋白质 LCK 是 44% 的 T-ALL 儿童的重要药物靶点。这项工作于 2021 年发表在Nature Cancer 上，证明了使用常见的化疗药物达沙替尼治疗 LCK 的可行性。不幸的是，像达沙替尼这样的小分子抑制剂有两个重要的弱点：它们通常只能暂时阻断靶点，并且癌细胞会发生变异以规避药物的特异性作用。
“设计蛋白质的小分子抑制剂就像用钥匙插锁一样，”杨说。“当它保持完全正确时效果很好，但如果药物脱落，蛋白质将恢复其正常功能。PROTAC 方法是不同的。你没有阻止蛋白质目标，而是将其炸毁，使其不再存在并且永远不会回来。”
PROTACs：一种不同的靶向治疗方法
PROTACs 不是阻断靶蛋白，而是诱导靶标的降解，从而消除它。他们通过一种靶向机制使蛋白质(在这种情况下为 LCK)接近 E3 泛素连接酶，然后标记它被细胞用于处理不需要的蛋白质的天然机制破坏。
共同通讯作者Zoran Rankovic博士，St. Jude化学生物学和治疗学系，使用了一种新的 E3 连接酶导向基序，称为苯基戊二酰亚胺来开发St. JudeLCK-PROTAC SJ11646。该基序被证明优于 PROTAC 设计中常用的其他 E3 导向分子。研究人员此前在Angewandte Chemie上发表了苯基戊二酰亚胺的开发进展。
T-ALL 的新疗法
Yang、Rankovic 和他们的同事表明，SJ11646 在消除 LCK 蛋白和杀死 LCK 激活的 T-ALL 方面非常有效。药代动力学和药效学分析发现，在患者来源的 T-ALL 异种移植模型中，与达沙替尼相比，SJ11646 将 LCK 信号抑制的持续时间提高了 630%。这种改善转化为白血病小鼠模型的延长生存期。
该研究为 LCK 靶向 PROTAC 方法作为 T-ALL 的可能治疗方法提供了临床前原理证明。研究人员现在还在数百种其他癌症模型中测试 SJ11646。他们的工作为开发其他基于降解的疗法提供了蓝图。
“靶向蛋白质降解是一种新的化学生物学范式，对药物发现具有很大的前景，”兰科维奇说。“虽然它仍然需要优化以用作白血病治疗，但我们有一个强有力的临床前原则证明，证明了这种方法的可行性。”
作者、资金和技术
该研究的共同第一作者是St. Jude的Jianzhong Hu 和 Jamie Jarusiewicz 。其他作者是宾夕法尼亚大学的 David Teachey;以及来自St. Jude的 Guoqing Du、Gisele Nishiguchi、Satosh Yoshimura、John Panetta、Zhenhua li、Jaeki Min、Lei Yang、Divyabharathi Chepyala、Marisa Actis、Noemi Reyes、Brandon Smart 和 Ching-Hon Pui。
该研究得到了美国国立卫生研究院(R01CA264837、U01CA264610 和 P30CA21765)和圣裘德筹款和宣传组织 ALSAC 的资助。
