每个细胞都是建造大师，能够一次又一次地制造有用且结构复杂的分子，而且错误率极低。科学家们热衷于复制这一壮举来建立自己的分子工厂，但首先，他们需要了解它。
斯坦福大学化学和化学工程教授柴坦科斯拉实验室的博士后学者狄龙科根说：“我们在自然界中有数千条这样的装配线，它们都能制造出独特的化合物。”“我们的梦想是有一天能够重新组合来自不同装配线的部件，这样我们就可以制造出自然界中没有的有用化合物。要做到这一点，我们需要了解使这些东西发挥作用的设计原则。”
在 11 月 5 日发表在《科学》杂志上的一项研究中，斯坦福大学的研究人员使用最先进的结构生物学技术之一来研究这些分子装配线如何保持精确控制，同时通过复杂的多步骤构建过程引导生长中的分子。
有问题的分子被称为聚酮化合物，这一类别包括药物和抗生素。细胞通过称为合酶的分子组装线合成聚酮化合物。
每个合酶包含 3 到 30 个“模块”，即按顺序组织的活性蛋白质或酶组。每个模块都是装配线上的一个工作站，负责向不断增长的分子链中添加一个片段，然后对该单元进行化学修饰。从一个模块传递到另一个模块，聚酮化合物的尺寸和复杂性不断增加，直到它最终以最终形式从传送带上滚下来。
Khosla、Cogan 及其同事专注于生产抗生素红霉素的装配线上的一个模块。他们想了解这条流水线如何像其他流水线一样，总是设法将不断增长的分子推向正确的方向，这是热力学定律无法完全解释的壮举。
为此，他们求助于斯坦福大学和 SLAC 国家加速器实验室的教授Wah Chiu，斯坦福大学为美国能源部 (DOE) 运营该实验室。Chiu 是一种称为低温电子显微镜 (cryo-EM) 的复杂技术的专家，该技术可以捕获略有不同配置的移动蛋白质的多个快照。将冷冻电镜应用于装配线模块将使研究人员能够以各种形状观察它，每个形状对应于装配线过程中的不同阶段，这是其他技术没有揭示的。
“他们向我们展示了不处理分子时的装配线是什么样的。这就像在宝马工厂的一个星期天。我们希望在星期一看到这个工厂，”斯坦福大学化学工程和化学的 Wells H. Rauser 和 Harold M. Petiprin 教授 Khosla 说。
斯坦福大学 Wallenberg-Bienenstock 教授和 SLAC 光子科学教授 Chiu 立即被吸引住了。“这些是非常复杂的分子机器。有很多组件必须在正确的地点和时间以高度协调的方式组合在一起才能工作，”邱说。
Chiu 请他实验室的前博士后学者张开明与 Cogan 合作，在斯坦福-SLAC 低温电子显微镜设施研究装配线模块。
经过多年的努力，这对夫妇瞥见了一些意想不到的东西。每个模块由一对酶组成，每个酶都有一个从模块两侧伸出的分子臂。人们普遍认为，这些手臂的姿势相互反映。但是在 Zhang 和 Cogan 检查的模块中，一只手臂伸出，而另一只手臂向下弯曲。
两人意识到他们观察到的结构实际上是运行中的模块，弯曲的臂可能是装配线方向性的关键。
这一发现还帮助解决了 Khosla 实验室正在努力解决的另一个谜团。他的团队此前发现，每个模块一次只能处理两个分子。他们将其称为“旋转门”机制，每个模块都会对传入的链关闭，直到它释放正在处理的链。但他们不知道的是它是如何自我封闭的。现在，他们认为这个弯曲的手臂就像旋转门的手臂。
旋转门臂似乎有两项工作。首先，它充当看门人，并在处理过程中物理阻止传入的分子进入。其次，将酶扭曲成不对称姿势需要能量，这些能量储存在手臂的弯曲中。该团队假设，手臂放松回到“正常”状态，释放被压抑的能量，可能有助于将正在构建的分子推向装配线的下一阶段。
“这些酶在这些惊人的扭曲中捕获能量，并利用这些能量为其他东西提供动力——在这种情况下，方向——是如此令人兴奋，”科斯拉说。
该团队关于不对称性有助于赋予装配线定向选择性的假设得到了第二篇论文的支持，该论文发表在同一期《科学》上。德克萨斯大学埃尔帕索分校、康奈尔大学和 SLAC 的科学家使用冷冻电镜和称为 X 射线晶体学的技术来研究来自不同聚酮化合物合酶的模块，并观察到类似的不对称弯曲臂构象。
“我们的两个团队都能够解决这个复杂的生物系统，这证明了斯坦福大学和 SLAC 在结构生物学基础设施方面所做的巨额投资，”科斯拉说。
